La paradoja detras de como se prueban los antidepresivos

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Advertencia: este articulo contiene multiples referencias al suicidio

Una tarde de abril de 2018 respondi el telefono de mi casa, que rara vez se usa, y me encontre con una lluvia de preguntas.

Era una investigadora de la Universidad de Exeter, Reino Unido, haciendo una entrevista estandar para verificar mi idoneidad para un ensayo clinico.

Formaba parte de un equipo que buscaba probar la eficacia de la ketamina, un farmaco anestesico que se esta reutilizando como un nuevo antidepresivo.

Es el primer tratamiento farmacologico para la depresion que surge en decadas.

Y los cientificos de Exeter esperaban averiguar si la droga, combinada con la terapia psicologica, podria prevenir las recaidas de los alcoholicos.

Las preguntas estaban disenadas para establecer si yo era dependiente del alcohol, lo cual no fue una sorpresa, ya que me habia presentado al ensayo para tratar los problemas que tenia con la bebida. Pero hubo dos preguntas que me dejaron indignado.

<<?Alguna vez has pensado en hacerte dano o intentado suicidarte?>> pregunto la investigadora.

Me esforce para entender por que estaba preguntando eso. Todo el mundo tiene esos pensamientos a veces, supuse. Realmente no podia entender el significado.

Pero a reganadientes respondi <>. Luego vinieron dos preguntas de seguimiento: <<?Con que frecuencia has pensado eso?>> y <>

Habia tenido esos pensamientos ese mismo dia y durante muchos dias, dije, pero sin ningun plan.

Pacientes <>

Pero a pesar de lo extrana e intrusiva que me parecio esta linea de preguntas, lo que mas tarde descubri acerca de como se interpretarian mis respuestas fue a la vez desconcertante y perturbador.

Amigos psicologos y otro que dirige ensayos clinicos en la industria farmaceutica, me dijeron algo que me sorprendio: los ensayos clinicos de medicamentos antidepresivos normalmente descartan pacientes con riesgo de suicidio.

De hecho, esta es una proteccion fundamental del paciente en la forma en que los investigadores prueban nuevos tratamientos.

Es facil ver por que esto es importante: los medicos y los investigadores no desean aumentar el riesgo para las poblaciones vulnerables al probar un nuevo medicamento en ellas.

Es la razon por la que, por ejemplo, las mujeres embarazadas tampoco suelen ser incluidas en los estudios de nuevos farmacos o vacunas.

Sin embargo, tambien parece extrano que se imponga ese criterio en una clase de medicamentos que se usarian para tratar a aquellos que quizas corren mayor riesgo de atentar contra su propia vida.

Tampoco seria una sorpresa que las personas que podrian necesitar antidepresivos respondieran afirmativamente a tales preguntas.

Segun algunas estimaciones, aproximadamente entre el 50% y el 66% de las personas que mueren por suicidio tienen algun tipo de trastorno del estado de animo (aunque debe tenerse en cuenta que solo entre el 2% y el 4% de las personas tratadas por depresion mueren por suicidio).

?No podria traer nuevos problemas el excluir a estas personas de los ensayos?

A pesar de sus preguntas, los investigadores de Exeter me reclutaron para participar en su ensayo, cuyos resultados se publicaron en enero de 2022.

Pero como escritor cientifico que ha trabajado anteriormente y ahora cubre regularmente la industria farmaceutica, queria entender por que otras personas con pensamientos potencialmente suicidas podrian ser excluidas de ensayos como este.

Esto tambien plantea una pregunta importante: ?podrian esas medidas poner en riesgo a los pacientes si luego se les recetan medicamentos aprobados a traves de este proceso?

Esta lejos de ser un problema claro. Algunas autoridades sanitarias reconocen que este enfoque puede distorsionar lo que revelan los ensayos sobre la eficacia o el riesgo de los medicamentos.

Algunos estudios tambien sugieren que estas preocupaciones significan que quienes realizan los ensayos pueden estar subestimando los riesgos, tal vez debido a conflictos de intereses o sesgos en la forma en que se registran.

Pero quienes realizan ensayos clinicos tambien tienen un deber etico bien establecido de salvaguardar el bienestar de los pacientes que participan en los ensayos clinicos y, sobre todo, proteger sus vidas.

?Enfoque correcto?

Ahora, los investigadores comienzan a preguntarse si excluir a este grupo de pacientes de los ensayos es el enfoque correcto y si hay formas de incluirlos en los ensayos y mantenerlos seguros.

Como un primer paso para salir del laberinto moral que han creado estas politicas, estan proponiendo nuevas estrategias que podrian hacer posible incluir a una gama mas amplia de personas en los ensayos con antidepresivos.

Instintivamente, se podria esperar que los medicamentos antidepresivos sean una herramienta vital para ayudar a proteger a las personas de los sentimientos suicidas.

Pero la preocupacion por ellos comenzo en 1990. Luego, surgieron informes de que la clase de medicamentos ampliamente prescritos conocida como inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) aumentaban los intentos de suicidio entre algunas personas que los tomaban.

Los medicamentos ISRS incluyen paroxetina, que se vende con las marcas Paxil y Seroxat, entre otras, y fluoxetina, que se vende mas comunmente con la marca Prozac.

La evidencia de que estos antidepresivos ampliamente utilizados tenian un efecto paradojico crecio gradualmente.

Un documental en el programa Panorama de la BBC en 2002 planteo el tema en la conciencia publica britanica.

En 2004, cientificos del Reino Unido destacaron que los ISRS podrian aumentar potencialmente el riesgo de comportamiento suicida en ninos y adolescentes.

Hoy, las autoridades sanitarias advierten sobre el riesgo de pensamientos suicidas y deseos de autolesionarse, especialmente cuando estos medicamentos se usan para tratar a personas menores de 25 anos.

Eli Lilly, el fabricante de Prozac, dice que la fluoxetina se encuentra ahora entre los <> y que ha presentado decadas de datos de seguridad a las autoridades reguladoras.

<>, le dijo un portavoz de la compania a la BBC.

Sin embargo, para complicar aun mas las cosas, un estudio realizado en 2014 mostro que estas advertencias habian disminuido el uso de antidepresivos y, a su vez, habian aumentado las tasas de suicidio.

Pero otros investigadores cuestionan ese hallazgo, incluido uno que trabaja para la Administracion de Alimentos y Farmacos de EE.UU. (FDA).

Es comprensible que los cientificos quieran evitar una situacion similar que pudiera poner en riesgo a las personas vulnerables.

Para su trabajo, los investigadores que realizan ensayos clinicos necesitan metodos para evaluar los riesgos de suicidio antes y despues de que las personas comiencen a tomar farmacos.

Para ayudarlos a hacer esto, han desarrollado varios cuestionarios que clasifican el riesgo de una persona en escalas ligeramente diferentes.

Las preguntas que respondi provinieron de la Escala de Evaluacion de Columbia sobre la Severidad del Suicidio (C-SSRS), explica la psicofarmacologa de la Universidad de Exeter, Celia Morgan, quien dirigio el ensayo en el que yo estaba.

Todos los ensayos clinicos realizados en el Reino Unido se envian a la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) para su aprobacion.

Del mismo modo, en EE.UU., todos los ensayos de un nuevo tratamiento farmacologico se envian a la FDA.

Escalas de riesgo

Cuando el equipo de Morgan presento su protocolo de prueba, la MHRA les pidio que incluyeran el C-SSRS, que se usa comunmente en pruebas en todo el mundo.

Pero las escalas de riesgo de suicidio no se utilizan para evaluar a las personas que se unen a cada ensayo clinico, dice Hugh Davies, asesor de investigacion de etica de la Agencia de Investigacion de la Salud del Reino Unido.

<>, explica.

<<Es posible que desees hacer puntajes de suicidio. Observas el riesgo real, cuantificas eso y luego emites un juicio. Por encima de este riesgo, los excluiremos. Por debajo de ese riesgo, los aceptaremos>>.

Existe una situacion similar para los ensayos regulados por la FDA en EE.UU. y la Agencia Europea de Medicamentos.

Eso significa que en los ensayos de medicamentos que afectan el cerebro una practica estandar es evaluar a los participantes utilizando escalas de riesgo de suicidio.

Algunos ensayos de antidepresivos que evaluan a las personas de esta manera pero no las excluyen, ahora se estan volviendo a llevar a cabo, pero siguen siendo excepcionalmente raros.

Aun asi, dado que tantos ensayos excluyen a las personas en funcion del riesgo de suicidio, ?este enfoque realmente protege a quienes participan en el ensayo?

<>, senala Arif Khan, director medico del Centro de Investigacion Clinica Northwest en Bellevue, Washington.

Segun el, quizas no sorprende que descartar a los pacientes con riesgo de suicidio esta conduciendo a tasas mas bajas de suicidio en los ensayos clinicos.

En 2018, un estudio realizado por Khan y sus colegas encontro que los suicidios se redujeron de 644 por cada 100.000 pacientes a solo 26 por cada 100.000.

Los intentos de suicidio tambien se redujeron drasticamente, incluso entre las personas que recibieron placebos en lugar de medicamentos antidepresivos.

Esto se produce en medio de una disminucion del 36% en las tasas de suicidio a nivel mundial en los 20 anos desde el 2000, pero un aumento del 46% en los EE.UU.

Si bien no pudieron descartar que otros cambios en el diseno del ensayo causaran el efecto, Khan y sus colegas dicen que podria deberse a herramientas como el cuestionario C-SSRS.

<>, escriben.

Sin embargo, no todos estan de acuerdo en que los ensayos son cada vez mas seguros.

<>

Las sugerencias de que el riesgo de suicidio en los ensayos ha disminuido son <>, dice Michael Hengartner, profesor titular e investigador de la Universidad de Ciencias Aplicadas de Zurich.

Una de las razones es que los suicidios y los intentos de suicidio siguen ocurriendo, pero las empresas que realizan ensayos no los registran correctamente, argumenta.

Hengartner basa este argumento en evidencia que incluye un estudio de 2014 que compara los resultados publicados en revistas cientificas con datos detallados en una base de datos en linea.

Mas de la mitad de los casos de suicidio en la base de datos no se reportaron en los estudios publicados en revistas cientificas.

Hengartner dice que incluso hay acusaciones de intentos de suicidio que se registran como <>.

En respuesta, Khan senala que los datos de los ensayos son auditados por el personal de la FDA. <<Si estos informes no son confiables, entonces, ?que es confiable?>> pregunta.

Un portavoz de la FDA dice que el organimso fomenta el <> para el registro de ensayos y la presentacion de resultados.

<>, dicen.

La FDA asume <> su funcion de hacer cumplir los requisitos de registro y presentacion de resultados.

Mientras tanto, un portavoz de la MHRA dice que si bien la organizacion no comenta sobre estudios especificos, tambien destaca los estandares que deben seguir los ensayos y la obligacion relacionada de publicar los resultados.

Hengartner tambien ha reforzado la evidencia previa de que algunos antidepresivos pueden aumentar el riesgo de suicidio.

Reduccion de riesgo

En 2021, el y sus colegas publicaron una revision que analizo datos de 27 estudios observacionales de personas a las que se les recetaron ISRS y otros antidepresivos similares.

Eso ayuda porque los suicidios son relativamente raros, por lo que para estimar de manera confiable cualquier cambio en el riesgo, se debe rastrear a muchas personas, dice Hengartner.

La revision de su equipo abarco 1,45 millones de sujetos. Encontro un vinculo entre los ISRS junto con otros antidepresivos de <> y un mayor riesgo de suicidio en jovenes y adultos en comparacion con las personas que no los tomaban.

Al analizar si los estudios o los autores fueron financiados o no por la industria farmaceutica, el equipo de Hengartner tambien encontro evidencia de conflictos de intereses financieros y sesgo hacia la publicacion de resultados positivos.

<<No vemos absolutamente ninguna evidencia de reduccion del riesgo de eventos de suicidio>>, subraya Hengartner.

Asi que aunque las evaluaciones funcionen para proteger a los participantes de los ensayos, estas podrian presentar otros problemas.

La ironia de excluir a las personas en riesgo de suicidio de los ensayos de antidepresivos significa que los aumentos potenciales en las tasas de suicidio entre las personas vulnerables pasan desapercibidos.

Y esto podria tener implicaciones mucho mayores si el medicamento luego se aprueba para uso general.

<>, dice Hengartner.

La mayoria de los ensayos de antidepresivos tambien excluyen a los participantes que toman otras drogas o que tienen problemas de abuso de sustancias, por ejemplo.

Eso ayuda a dividir a las personas en grupos faciles de comparar en ensayos controlados aleatorios, que generalmente se consideran la mejor manera de probar nuevos tratamientos medicos.

Se supone que los controles estrictos sobre quien participa en un ensayo garantizan que los investigadores vean las senales mas claras posibles de que un tratamiento funciona.

Pero eso tambien crea una debilidad importante en los ensayos controlados aleatorios.

Excluir a las personas en funcion de factores como tener otras enfermedades, abusar de sustancias y tener riesgo de suicidio significa que estos ensayos no reflejan directamente las poblaciones del mundo real que podrian tomarlos.

<>, senala Hengartner.

<>, explica Ana Iltis, directora del Centro de Bioetica, Salud y Sociedad de la Universidad Wake Forest en Winston-Salem, Estados Unidos.

En febrero de 2020, Iltis y sus colegas revisaron 64 ensayos clinicos publicados entre 1991 y 2013. Solo uno incluyo a un participante considerado en riesgo de suicidio.

<>, senala Iltis.

Ella cree que los investigadores de la salud deberian buscar formas de ayudar a las personas con <>.

Exclusion

Las autoridades nacionales de salud dicen que quieren abordar estos problemas. En 2018, la FDA menciono en una guia que los pacientes con antecedentes de pensamientos o conductas suicidas <> de los ensayos clinicos para el trastorno depresivo mayor.

<>, me dijo un portavoz de la FDA.

Otros reguladores de medicamentos alrededor del mundo piensan de manera similar. Un portavoz de la MHRA del Reino Unido estuvo de acuerdo en que no hay necesidad de una exclusion sistematica.

<>, senalan.

<>.

Para ayudar a que los investigadores que realizan ensayos clinicos incluyan a personas en riesgo de suicidio, Iltis y sus colegas recomendaron una nueva estrategia cuando establecen sus estudios.

<<La inclusion requiere al menos tres elementos criticos>>, explica. <>.

Dichas protecciones incluyen monitorear a los participantes, determinar cuando podrian ser llevados al hospital y comunicarse con los cuidadores y familiares.

Tambien implican decirle a los participantes donde estan los limites de la confidencialidad con respecto al suicidio y tener planes para cuando las personas revelan intenciones suicidas e intentos de suicidio.

Finalmente, los protocolos deben incluir un monitoreo de seguridad independiente y criterios para retirar a participantes o detener un estudio por problemas de seguridad.

El segundo elemento critico es tener investigadores dispuestos a incluir a tales personas y que trabajen de manera proactiva para hacerlo, continua Iltis.

<>, expresa.

Estos pasos deberian ayudar a los grupos que realizan ensayos clinicos a superar las barreras relacionadas con su responsabilidad legal y los riesgos para los participantes del ensayo, segun Iltis y sus colegas.

Un desafio importante pendiente es que las medidas sugeridas por su equipo serian costosas y no existen incentivos financieros para alentar a los investigadores a adoptarlas.

Como tal, Iltis no ha oido hablar de nadie que adopte el enfoque sugerido por su equipo.

<>, dice ella. <>.

Por un lado, Khan se mantiene firmemente a favor de la exclusion continua. La comunidad medica, la industria farmaceutica y los reguladores no quieren exponer a las personas en riesgo de suicidio a los ensayos clinicos, dice.

<> pregunta.

Tambien argumenta que las pautas de la FDA minimizan el problema de que los grupos sean excluidos de los ensayos clinicos.

Los participantes del ensayo deben <>, dicen sus pautas de diversidad.

Ademas, cuando los medicamentos no estan destinados a tratar las tendencias suicidas, el riesgo de suicidio de una persona no es relevante para un ensayo, argumenta Khan.

<>, senala Khan.

Agrega que los comites establecidos para garantizar que la investigacion medica se realice de manera etica no permitirian que se realicen ensayos que incluyan a personas con mayor riesgo de suicidio. Pero ?por que es esto? ?Y podria cambiarse?

Hugh Davies explica que las reglas clave para los experimentos con personas se establecen en la Declaracion de Helsinki.

<>, afirma.

Sobre esa base, los ensayos deberian evitar aumentar los riesgos para las personas involucradas, como dice Khan.

Sin embargo, los investigadores de etica argumentan si eso siempre debe ser cierto, expresa Davies.

El riesgo de que los farmacos aumenten potencialmente las tasas de suicidio en general podria ser un caso en el que los intereses de la sociedad tambien sean un factor, especialmente si medidas como las que sugiere el equipo de Iltis mitigan los riesgos para las personas.

Aprobacion de ensayos

Entonces, impulsado por la afirmacion de Khan, le pregunte a 16 miembros del comite de etica de la investigacion con sede en Oxford que preside Davies como equilibran estas consideraciones al decidir si aprueban un ensayo.

Les plantee algunas preguntas sobre si permitirian que las personas en riesgo de suicidio participen en los ensayos.

Tambien pregunte si apoyaban estrategias como la presentada por Iltis y sus colegas.

De los ocho miembros que respondieron, la mayoria estuvo de acuerdo en que los cuestionarios como el C-SSRS eran esenciales para medir el riesgo de suicidio de una persona.

Tambien querrian saber en que etapa del proceso de desarrollo del farmaco se encontraba el ensayo y cuanto riesgo de suicidio habia.

Por ejemplo, los medicamentos que se prueban en humanos por primera vez deberian excluir a las personas con riesgo de suicidio.

<>, escribe Christine Montague-Johnson, enfermera senior de investigacion pediatrica de la Universidad de Oxford, y uno de los miembros del comite.

Pero sujeto a estas condiciones, la mayoria acordo que si se implementaba una estrategia similar a la propuesta por Iltis, permitirian que procediera un juicio que buscaba incluir a personas en riesgo de suicidio.

Por supuesto, estas son las opiniones de un solo comite de etica, con sede en el Reino Unido, que responde a preguntas hipoteticas.

Pero da una idea del tipo de decisiones que las personas que aprueban los ensayos clinicos deben examinar antes de permitirles continuar.

E incluso con una mayor proteccion para los pacientes en riesgo durante los ensayos, como ha identificado Iltis en su estrategia, no todos los grupos de investigacion estaran equipados para hacer frente a las posibles consecuencias.

<>, afirma Davies.

<<Tienen que venir al comite de etica de la investigacion y decir, estamos siendo valientes y hacer que los beneficios sean muy evidentes. Luego, se necesitan opiniones de todos los grupos con un interes legitimo y un debate prolongado. Es un comite valiente el que se suma a eso>>.

Pero tampoco se deben ignorar los beneficios. La inclusion en los ensayos puede ayudar a los pacientes que participan como yo, pero tambien puede aclarar los riesgos que rodean a los tratamientos antidepresivos.

Esto puede significar medicamentos mas seguros para los pacientes de manera mas amplia.

Y en un momento en que covid-19 ha empeorado ampliamente la salud mental, esto podria ser mas importante que nunca.

Como senala Davies, se requeriran algunos pasos audaces por parte de los investigadores, los reguladores y las companias farmaceuticas si se quiere cambiar la forma en que se realizan los ensayos.